汉惠帝见到戚夫人的惨状后，受惊大哭，此后身患重病，不理朝政。
汉惠帝七年（公元前188年），惠帝崩逝，年仅二十四岁。
之后汉少帝刘弘即位，年仅三岁。
公元前187年，吕雉以少帝年幼为由，临朝称制，行使皇帝之权，成为中国封建王朝第一位临朝称制的女子。
吕雉掌权期间，曾设计铲除部分皇子。如齐王刘肥在朝见惠帝时，吕雉认定其对惠帝不敬，欲赐毒酒，刘肥献出城阳郡做吕雉女儿鲁元公主的汤沐邑后才得以保命。
高后七年（公元前181年），吕雉逼死了两位赵王。
在封王方面，高后元年（公元前187年），吕后先暗示大臣上奏，封她的侄子吕台（吕后长兄吕泽之子）为吕王，割齐国的济南郡为吕国，这是第一位在世的吕姓诸侯王。
高后八年，在赵王刘友、刘恢相继死后，陈平建议封吕禄（吕后次兄吕释之之子）为赵王，同年吕王产在梁王刘恢移封赵王后，被封为梁王，燕王刘建死后，其嫔妃之子被吕后杀死并除国，吕后封吕台之子吕通（吕后侄孙）为燕王。
此外，吕后还封了六位吕姓诸侯。
吕雉在经济政策上也有所举措，她一改刘邦执政时期对商人的不利法令，解除商人的重税，改善商人地位。
她还大兴土木建起长安西市，通过经济手段调控，使长安成为汉朝最繁荣的贸易中心。
同时采用八铢钱、五分钱等稳定市场、平衡物价。
在内政上，吕雉顺应实行休养生息的政策，为医治战争创伤提供了良好的社会环境。
她还下诏中止苛法，如废除“除三族罪”“妖言令”等严刑，使法律更加宽容、开明。
在外交方面，惠帝三年（公元前192年），匈奴单于冒顿写信求婚，吕雉回信婉拒并赠送礼物，冒顿单于接信后派使臣前来道歉，两家再次和亲，维护了汉匈之间的和平。
高后八年（公元前180年），吕雉去祭祀除灾回宫途中染上疾病，身体每况愈下。
她深知汉室根基不稳，吕氏家族可能引发不满，于是留下临终诏书，命令吕氏家族成员辅佐后汉少帝刘弘。
同年，吕雉逝世，享年六十二岁，谥号“高皇后”，与汉高祖刘邦合葬于长陵。
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